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第六节 药物超敏综合征（第1页）

第六节药物超敏综合征

药物超敏综合征（drughypersensitivitysyndrome，DHS）又称药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（durgreawitheosinophiliaaoms，DRESS），是一种严重的特应性多系统的药物不良反应。2001年日本厚生劳动省特种疾病研究班正式将其命名为DHS。临床主要特征为发病急骤、皮疹伴内脏损害和血液学异常，死亡率约10%，主要死于严重的脏器受累，尤其是暴发性肝炎。本病常常由抗惊厥药物和氨苯砜引起，故又被称为抗惊厥药超敏综合征（antithypersensitivitysyndrome，AHS）和氨苯砜综合征。

一、病因和发病机制

1。常见引起DHS的药物：氨苯砜、磺胺类药物、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、别嘌呤醇、拉莫三嗪、硫唑嘌呤、米诺环素、抗逆转录病毒药阿巴卡韦和奈韦拉平等。值得注意的是，芳香族抗惊厥药（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和奥卡西平）的交叉过敏反应率高达75%，机体对芳烃氧化物解毒功能的异常与常染色体显性遗传有关。抗惊厥药物所致DHS有家族性倾向，服用抗惊厥药物发生DHS的癫痫患儿，应立即停用这类药物，避免使用所有的芳香族抗惊厥药物，并需要将这种潜在风险告知其家族成员。处方芳香族抗惊厥药之前，必须仔细评估该药的治疗价值。

2。发病机制：DHS的发病机制较为复杂，可能由许多内部及外在因素相互作用引起。包括应用的药物、遗传过敏体质、药物的相互作用、影响药物代谢或排泄的自身基础疾病、机体解毒活性的降低、暂时性低丙种球蛋白血症、潜伏感染病毒的再激活、病毒对药物新陈代谢的影响、病毒再激活产生的免疫应答及药物相关T细胞的直接作用等。目前认为是由于T淋巴细胞介导的毒性代谢产物引起的迟发型超敏反应。芳香族抗惊厥药物在体内羟基化为芳羟氧化物，如果机体对该代谢物的解毒作用不充分，毒性代谢产物与细胞大分子紧密结合，引起细胞坏死或免疫应答。另有研究表明，人免疫缺陷病毒（HIV）和人疱疹病毒-6（HHV-6）的再激活为导致DHS的外在因素。

二、临床表现

多发生于第一次用药，潜伏期长，大多在服药后2~8周出现症状，最短至1周，长者达13周。无年龄和性别差异，但同胞兄弟姐妹患病率是普通人群的4倍。发热和皮疹是早期症状。

1。发热：发生率几乎100%，常在皮疹发生前几天开始或同时出现，一般为高热，热型多不规则，并在停用致敏药敏后可持续数周。常伴浅表淋巴结肿大。

2。皮疹：发生率87%~99%，皮疹多样，表现为广泛和持续性斑丘疹或红斑，皮肤肿胀反复脱屑，常进展为剥脱性皮炎，也可出现紫癜、水疱和表皮剥脱。常伴瘙痒。皮疹持续5d以上。数天后手足皮疹可发展成浸润性斑块。一般无皮肤粘膜糜烂。皮疹退后多伴脱屑，色素沉着可持续12周~1年。氨苯砜引起的DHS通常在服药4~6周后发生，故又称为“5周皮炎”。黏膜损害及血管性水肿常见，常为全身严重反应的表现。黏膜损害可出现在口腔、眼、咽部和外阴。

3。内脏损害：常有多脏器损害，其中以肝损害最常见，其次是血液系统、肾、肺和脾，亦有累及心、胰腺、甲状腺和中枢神经系统者。肝脏是DHS最常累及的器官，发生率为34%~94%，可表现为肝肿大，肝功能异常，低蛋白血症。血液系统受累主要表现为嗜酸性粒细胞增多，溶血性贫血，其他症状包括不典型淋巴细胞病，血小板减少，中性粒细胞减少，也有表现白细胞增多甚至类白血病反应。呼吸系统损害典型表现为间质性肺炎。患者还可有蛋白尿、血尿、多尿、少尿、血尿素氮升高等间质性肾炎的表现。心脏损害相对较少，可出现嗜酸性粒细胞性心肌炎，心包炎，卡马西平、苯妥英钠可致心律失常。

4、淋巴结肿大：表现为局部和全身淋巴结肿大，可累及肺门、纵隔淋巴结。

三、实验室检查

1。血常规检查多见白细胞总数及嗜酸性粒细胞升高。

2。脏器受累时出现相应的检查异常，如肝脏受累主要表现为转氨酶升高；肾脏受累主要为尿素氮升高和尿常规异常。

3。肝脏活检显示肝组织出现血管周围炎性细胞浸润，脂肪变性或坏死。

四、诊断与鉴别诊断

1。诊断：日本桥本公二于2003年建议DHS的诊断标准如下：①用特定致敏药物后迟发性发病，呈急速扩大的红斑，多数患者进展为红皮病；②停用致敏药物后症状迁延2周以上；③体温高于38℃；④肝功能损害（也可表现为其他脏器重度损害）；⑤伴有下列1项以上血液学改变（a。白细胞计数升高11×109L；b。异形淋巴细胞5%；c。嗜酸性粒细胞计数升高1。5×109L）；⑥淋巴结增大；⑦HHV6再激活。典型DHS具备上述全项，非典型DHS具备1~5项。

2。鉴别诊断：需要与发疹性感染性疾病、传染性单核细胞增多症、川崎病、脓毒症、病毒性肝炎、风湿性疾病和恶性肿瘤等疾病鉴别。

五、治疗

治疗原则同重症药物变态反应，关键在于及早诊断和及时使用致敏药物，停用或更换可疑药物；早期、足量使用糖皮质激素，同时同时护肝、补液、抗感染等综合治疗。

1。促进致敏药物排泄：多饮水或静脉输液（一般给予维生素L，加入5%～10%葡萄糖液1000～2000mL）以促使体内致敏药物的排泄，降低毛细血管的通透性。

2。早期静脉使用糖皮质激素治疗，糖皮质激素的起始剂量根据过敏药物的不同、患者基础疾病的情况、患者年龄以及病情严重程度的不同略有不同。可选用甲基泼尼松龙或地塞米松。激素减量不宜过快，用药时间要长。

3。大剂量静脉用丙种球蛋白（IVIG）治疗剂量为10~20gd或200~400mg（kg。d），连用3~5d。可单独应用或与糖皮质激素联合应用。

4。预防和控制感染：加强消毒隔离，创面定期细菌培养，根据药敏结果选用敏感而非过敏的抗生素。

5。支持疗法和对症治疗：注意补充蛋白质和钾盐，提高胶体渗透压，维持血容量及水电解质的平衡。依病情给予抗组胺药物、维生素C、钙剂、保肝和营养心肌治疗。

6。局部处理：加强粘膜及皮肤护理，患者用物应严格消毒，以防继发感染。

（佟盼琢）

参考文献

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