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第四节 免疫分子（第1页）

第四节免疫分子

免疫分子主要是指由一些免疫活性细胞或相关细胞分泌的蛋白质及小分子多肽物质组成，它们参与机体的免疫反应或免疫调节。主要包括免疫球蛋白、细胞因子、补体、白细胞分化抗原簇、主要组织相容性复合体、黏附分子和T细胞受体等。

一、免疫球蛋白

B细胞合成的受体，即免疫球蛋白（Ig），能够识别特异性结构（抗原、决定簇、表位），并与之结合。由单个B细胞或者B细胞衍生的同一克隆的免疫球蛋白具有相同的特异性，并且只能识别和结合单一的抗原和表位。B细胞经过适当的刺激和成熟过程，之后产生的免疫球蛋白分别有表面的膜结合分子即膜性（membranceIg，mIg）或者分泌型即分泌性（secretedIg，sIg）两种存在形式。sIg主要存在于体液中，具有抗体的各种功能，mIg是B细胞膜上的抗原受体。

B细胞接受抗原的双信号刺激后，增生分化为浆细胞，分泌针对该抗原的不同类别的具有抗体活性的蛋白质参与体液免疫。这类蛋白质约占血浆蛋白总量的20%，大多为丙种球蛋白（γ-globulin），少数为甲种（α）和乙种（β）球蛋白。它们被称为Ig。γ-球蛋白也不是都具有免疫活性，如巨球蛋白。因此，Ig和丙种球蛋白是不完全相同的两个概念。但在一般情况下，Ig具有抗体活性，有结合抗原的能力，就是抗体。在极少数情况下，Ig并不具有抗体活性，如骨髓瘤蛋白和本周蛋白。Ig存在于血循环、血管外液和外分泌液中以及某些淋巴细胞的表面，它们由82%～96%的多肽和4%～18%的碳水化合物组成。

（一）单体结构

Ig分子由两条相应的重链（heavy，H链）和两条相同的轻链（light，L链）通过二硫键（disulfidebond）结合组成的糖蛋白。Ig单体的基本结构为Y形，呈三维空间结构。重（H）链有440～460个氨基酸，分子量约55000，也称长链；轻（L）链由241个氨基酸组成，分于量为22500，也称短链。每条H链或L链又分两部分，每条多肽链含有一个可变区（variableregion，VH或者VL））和一个或多个恒定区（tregion，CH或者CL）。两条H链的VH和CH1区和整个L链能结合抗原，称Fab段。H链的CH2和CH3区称Fc段，Fc段不能结合抗原。但抗体的许多生物活性如结合补体、通过胎盘与细胞受体结合、使肥大细胞释放介质等功能都在此区内。CH1和CH2之间是能自由摆动的绞链区（hingeregion），该区的存在，补体结合部位得以暴露，有利于补体的活化。Fab和Fc段从此分开。总之，V区是结合抗原的部分，而生物活性的触发是在H链的C区。L链只有κ和λ型。同一抗体分子，两条L链总是同型。

免疫球蛋白重链恒定区，由于氨基酸的组成和排列顺序不同，其抗原性质各不相同。依照重链抗原特异性不同可将免疫球蛋白分为五类，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，其相应的重链分别为μ链、γ链、α链、ε链和δ链。同一种Ig根据其连接的铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚型，已证实的Ig亚型有IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，IgA1和IgA2。其中IgE是引起I型变态反应的主要抗体。

除了抗原结合的特异性外，造成免疫球蛋白分子之间差异的还有三中不同的根源，即同种异型（allotype）、同型（isotype）、独特型（idiotype，Id）。同种异型是由于编码免疫球蛋白分子的基因微多态性，导致重链或者轻链的恒定区产生很小的氨基酸序列的变化。这种异型间的差别通常不会影响分子的功能。同型，是由重链恒定区中更为重大的差异决定的，能够影响免疫球蛋白的功能特征。最后，能够和同一种抗原决定簇结合的免疫球蛋白抗原结合区（domain）之间的差异称为独特型。

（二）分类

每个正常个体能够产生所有这些同型。同一抗原可刺激机体产生不同的Ig。除了与遗传因素有关外，也与机体周围环境中的细胞因子有关。如周围环境中存在的是IFN-γ，则B细胞在Thl细胞的帮助下增生分化为产生IgG的浆细胞，最后产生IgG；如周围环境中以IL-5占优势，则Th2细胞将抗原信息传递给B细胞，使之增生、分化为产生IgA的浆细胞，继而产生IgA；如环境中存在的是IL-4，则Th2将抗原信息传递给B细胞使之增殖分化为产生IgE的浆细胞，继而产生生物活性极强的IgE。至于IgM和IgD是B细胞表面的膜抗原受体。

IgG是再次免疫应答中常见的同型，也是唯一能通过胎盘的抗体。具有凝集和活化补体经典途径的作用。IgG为血清中含量最高的Ig，正常成人血清IgG占总Ig的65%～75%。正常成人血清IgG水平为12。0gL。基于γ-重链结构的不同，IgG可进一步分为4个亚类，分别为IgG1（占60%～70%）、IgG2（占14%～20%）、IgG3（占4%～8%）、IgG4（占2%～6%），这些亚类在不同的过程（补体结合、补体旁路激活途径、巨噬细胞的黏附、胎盘转运）中起到各自不同的功能。IgG亚类IgG1和IgG2可通过经典途径激活补体。大多数抗菌抗病毒抗体都属于IgG。某些自身抗体如抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗胰岛素抗体和引起II型超敏反应的抗体都属于IgG。

IgM是初次应答中常见的同型，尤其是对非蛋白性细菌抗原的抗体反应的主要免疫球蛋白。在个体发育过程中最早合成和分泌。在感染过程中血清IgM水平升高，该指标有助于早期诊断。存在于血清中的IgM约占血清总Ig的10%，为五个亚单位组成，亚单位之间由二硫键和J链连接。五聚体IgM能固定和激活补体。其主要存在于血液中，一般不能透过血管壁，具有比IgG更强的激活补体的能力。它也存在于外分泌液中。它在黏膜的免疫中也起重要作用，当IgA缺乏时，经过上皮细胞附上的一分泌片（sepo，SC）到达黏膜表面代行SIgA之职。天然的血型抗体为IgM，有些自身抗体如抗磷脂抗体、RF等也属于IgM。IgM也以单体形式存在于B细胞表面，在那里它是作为一个抗原受体存在，称为膜IgM，是B细胞上最早形成的抗原受体。抗原结合于其上，引起B细胞的激活和分化，导致以后五聚体IgM的产生。

IgA是为黏膜表面和外分泌物提供抗体，能有效的中和感染因子、凝聚作用和活化补体旁路途径。IgA以基本的四链结构为基础，也可以以单体、二聚体、甚至三聚体等方式存在。约占血清总Ig的15%。分为两型，血清型和分泌型。血清型IgA为肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生，可结合抗原并以无炎症形式将其清除，可以替代途径激活补体。其中IgA1占80%，IgA2占20%；分泌型IgA是参与黏膜局部免疫的主要抗体，主要存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中。大多数（85%）IgA为单体，分子量约170000，正常成人血清IgA水平为2。8gL，半衰期为6d。有些自身抗体属于IgA型，如IgA-RF。由于小儿有一暂时性IgA低下时期，该时期抗原物质易于侵入使之易患各种消化道、呼吸道感染及变态反应疾患。

IgD几乎全部都是膜结合型。正常人血清中IgD的浓度非常低，几乎检测不到。其功能尚不完全清楚，其特点是有特别长的绞链区，B细胞膜上IgD作为B细胞分化成熟的标志，未成熟的B细胞仅表达mIgM，成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，活化后B细胞和记忆性B细胞上的mIgD逐渐消失。

上述四种抗体主要存在于血清中，一旦与相应的抗原结合立即产生沉淀，故一般统称为沉淀抗体或中和抗体。

IgE大部分为分泌型，结合在肥大细胞表面，因此血清中的含量非常低，只占Ig总量的0。004%。随之和抗原结合后导致肥大细胞脱颗粒，引起速发型变态反应。其抗体活性极强，在抗原的刺激下机体产生特异性IgE（sIgE）。IgE在合成后，在血中游走1～2d，最后结合于有IgE受体的细胞上，一旦相应抗原再次进人与之结合就会发生一系列生化改变，使细胞脱颗粒释放多种炎症介质。具有对IgE高亲和力Fc受体（FcεR1）的细胞为组织中的肥大细胞和血液循环中的嗜碱性粒细胞。1975年，Laron偶然发现有些细胞表面也有结合IgE的受体。不过其亲和力较FcεR1低。这种IgE低亲和力Fc受体被称为FcεRⅡ，后来发现它就是CD23，故现在有时合写为FceRⅡCD23。具FceRⅡ的细胞现已知有嗜酸性粒细胞、B细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞和NK细胞等。IgE的合成除受遗传基因控制外，还受两个信号的诱导即IL-4和激活的B细胞。此外，IFN-γ有拮抗IL-4的作用。在临床已有试用IFN-γ或抗IL-4来减少IgE的合成，以防治I型变态反应的报道。在发现IgE之前，人们也发现血清中有一种物质，可引起过敏，能被动转移给他人，当时命名为反应素（reagin），后来证实反应素主要是IgE抗体。

不具特应性的正常人也可对抗原产生特异性IgE抗体，但需要较高的抗原浓度，而且产生的IgE抗体量较少，消失也较快。特应性患者只需较少量的抗原就能产生相当多的特异性IgE，且消失相当慢，甚至存在多年。此外，诱发症状的量远比致敏需要的量少。

由于IgE只在血中经过，最终要结合到有IgE受体的细胞表面，故又称为亲细胞抗体。但这种亲和力有种属特异性，如人的IgE只能结合到人和猴子的肥大细胞上，而不能结合到豚鼠的肥大细胞上。

人们以单合子和双合子双胞胎为研究对象发现，特应性患者血清总IgE水平较高，高特应性患者具有更高的血清总IgE水平。总IgE水平主要与遗传而不是与环境有关。后来发现在单合子双胞胎中，以不同的吸入变应原完成皮肤试验和体外IgE抗体检测得出的结果，与血清总IgE水平不一致。他们得出结论：血清总IgE水平与遗传有关，而特异性IgE水平则与环境关系更为密切。影响总IgE水平除了遗传因素外，还有年龄、性别和种族。但不是所有特应性患者都有高水平的血清总IgE，大约20%的特应性患者的血清总IgE水平在正常范围（100IUml或240ngml以下）。相反，也不是所有非特应性患者血清IgE都不高。Marsh等提出临界点为951IUml（230ngml），并认为这是变态反应与非变态反应组的最好辨别水平。IgE1IU=2。4ng。

五种免疫球蛋白的主要生化性质。

（三）分型

1。同种型：指同一物种内所有正常个体的IgE具有共同的抗原特异性。这种抗原特异性主要存在于Ig的C区。具体来说，同一物种的B细胞在受抗原刺激后，增生分化为各种浆细胞，分泌针对该抗原的不同类别的Ig。这种具有相同抗原特异性的Ig的类别和亚类称同种型。同一抗原会产生不同类别的Ig的原因至今不明。现知B细胞在免疫应答中，其表面的膜Ig可从一种转换为另一种，如IgM转换为IgG。这种转换称为Ig同种型转换（isotypeswitch）。它可能受两个因素的调节：T细胞和细胞因子。其转换过程十分复杂，涉及多种免疫活性细胞及其细胞因子的相互作用。此外，无论是系统发生还是个体发育，单个B细胞总是先产生IgM，然后转换为IgG或IgA。同种型Ig有9种：IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA1，IgA2，IgM，IgD和IgE。

2。同种异型：是指同一物种不同个体产生的Ig具有不同的抗原特异性。是由同一位点的不同等位基因所控制的，表现在Ig的H链C区和L链C区上的一个或数个氨基酸的置换所造成的抗原决定簇的差异。如人的同种异型有表达在IgG上的Gm标志，表达在IgA上的Am标志和κ链上的Km标志等。

3。独特型：1974年，Jerne提出机体对抗原的免疫应答，可被体内一系列独特型和抗独特型（antiidiotype，AId）网络系统调节。这种免疫网络逐渐充实发展，获得了广泛的承认和应用。Id位于Ig的抗原结合部位或其附近，具抗原性。但Id不同于一般抗原，具有很强的自身免疫原性（auto-immuy），可引起自身免疫系统对它的识别和反应，即它可刺激机体自身的B细胞株产生抗体即AId，最后导致一系列互补的AId的产生。最初产生的AId在结构的功能上极似诱生抗体的始动抗原，即最早诱使产生抗体的抗原，因而被称为抗原的“内影像（intemalimage）”。人们将始动抗原诱生的特异抗体称为Ab1或Id，而将针对Ab1产生的AId称为Ab2…，以此类推还会产生Ab3，Ab4。。。Abn。Ab3与Ab1相似，能与始动抗原结合。如此周而复始，产生的数目可多于107，从而在体内构成了极其复杂的Id-AId网络。这种形式使网络中的免疫细胞受到多方面的牵制，有利于维持免疫系统的自稳状态。