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什么是肾实质性高血压继发（第2页）

（一）导致血容量及血管阻力增加的机制

同各种高血压一样，肾实质性高血压也由血容量增加和（或）血管阻力增加两大因素致成。

（1）导致血容量增加的机制。如下因素可导致水钠潴留：①肾小球滤过率（GFR）下降，水钠排泄减少；②肾素—血管紧张素—醛固酮系统活化，醛固酮促进远端肾小管及集合管钠重吸收；③交感神经系统活化，促进近端肾小管钠重吸收；④一氧化氮（NO）生成减少，肾小管排钠减少；⑤肾功能不全导致胰岛素抵抗，体内胰岛素水平增高，刺激钠泵（Na十K十-ATP酶）增加近端肾小管钠重吸收。明显的水钠潴留即可导致容积性高血压发生。

（2）导致血管阻力增加的机制。如下机制可导致外周及肾脏动脉收缩，血管阻力增加：①肾素—血管紧张素—醛固酮系统活化、交感神经系统活化及内皮素合成增加，均刺激血管收缩；②NO生成减少，拮抗血管收缩因素减弱；③GFR下降导致甲状旁腺素（PTH）分泌增加，细胞外容积膨胀刺激内源性哇巴因释放，PTH及哇巴因都能增加细胞内Ca2+浓度，促进血管收缩，并提高管壁平滑肌对缩血管因子敏感性；④胰岛素抵抗，高胰岛素水平刺激血管平滑肌肥大，使血管应答性增强，且管壁增厚，管腔变窄，又使阻力增加。外周血管明显收缩即可导致阻力性高血压发生。

在肾实质性高血压中，单纯的容积性高血压或单纯的阻力性高血压均少见，绝大多数患者系两种致病因素并存。

（二）致成肾实质性高血压的某些神经体液因素

从上面叙述中即可得知，无论容积性还是阻力性高血压的发生，都有许多神经体液因素参加，现将其中某些重要成分再作一简介。

（1）肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）活化。肾实质疾病时由于缺血可导致RAAS活化。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）能直接刺激血管收缩，又能通过中枢增加交感神经活性，并作用于交感神经末梢促进儿茶酚胺释放，进一步使血管收缩；醛固酮能增加远端肾小管及集合管钠重吸收，加重水钠潴留。因此，RAAS活化既能参与阻力性又能参与容积性高血压发生。

（2）内源性哇巴因释放。内源性哇巴因能抑制近端肾小管细胞内钠泵起利钠效应，故肾实质疾病导致细胞外容积膨胀时，即能反馈刺激脑组织释放哇巴因。循环中增多的哇巴因将抑制血管平滑肌钠泵，使Na＋／Ca2＋交换减少及电压依赖Ca2＋通道去极化，故而胞浆内Ca2＋增加。正如前述，这就促进了阻力性高血压发生。

（3）交感神经兴奋性增强。肾实质疾病时交感神经能通过传入肾反射（afferentre-nalreflexes）活化，AngⅡ增多也将从中枢及外周增加其活性。交感神经系统活化能刺激血管收缩，增高血管阻力，能促进近端肾小管钠重吸收，增加血容量，故能从阻力及容积两方面参与高血压发生。交感神经系统活化又能使肾血管收缩，肾血流量减少而刺激肾素分泌，进一步活化RAAS加重高血压。

（4）降血压因子减少。肾脏能产生多种降血压因子，如前列腺素、激肽（远端肾小管上皮细胞产生激肽释放酶，进而将血浆中激肽原转换成激肽）、髓质降压脂及NO等。正如前叙，肾实质疾病时NO生成减少，拮抗血管收缩能力减弱，而且NO减少还能减少肾小管排钠，加重水钠潴留，故它能从阻力及容积两方面参与高血压发病。可是，至今仍未获得上述其他降血压因子参与肾实质性高血压发病的确凿证据。

三、临床表现

高血压的各种症状在肾实质性高血压中同样存在，不再赘述。下面仅将肾实质性高血压表现的某些特殊方面作一简介。

与同等水平的原发性高血压比较，肾实质性高血压的眼底病变更重，心血管并发症更易发生；而且，肾实质性高血压比原发性高血压更多进展成急进型或恶性高血压，发生率约为后者2倍。所以，肾实质性高血压预后比原发性高血压差。

在此，还需特别强调肾实质性高血压对基础肾脏病，尤其是慢性肾小球疾病进展的影响。慢性肾小球疾病时肾小球前小动脉呈舒张状态，系统高血压很易传入肾小球，造成肾小球内高压、高灌注及高滤过，此“三高”即能加速残存肾小球硬化；同时，长期高血压又能导致肾脏小动脉硬化（详见第三篇第四章），使小动脉壁增厚管腔变窄，肾小球缺血，直至进展到肾小球硬化。所以未能很好控制的肾实质性高血压将明显加速肾实质疾病进展，损伤肾功能。

尿蛋白量多的肾小球疾病，高血压更明显加速肾损害进展，因为二者都加重了肾小球高滤过。美国学者还研究了人种的影响，发现黑种人肾脏患者对高血压作用更敏感。因此，尿蛋白量多的患者及黑种人肾病患者更需严格控制高血压。不过，许多观察都证明，控制高血压对延缓成人多囊肾及慢性间质性肾炎进展意义不大，这可能与它们基础病变不发生在肾小球有关。

四、治疗

治疗肾实质性高血压除要遵循治疗高血压的一般原则外，还要特别注意如何才能最有效地保护靶器官肾脏，延缓肾功能损害进展。这就要重点讨论三个问题：

（一）血压要降到什么程度才能有效保护肾脏

传统的观点是将血压降达140／90mmHg即可，认为血压降得过低会减少心、脑及肾脏血流灌注，影响这些重要脏器的功能。但是，近代这一观点已被挑战，20世纪90年代中期起已有不少作者进行了大量临床试验对其重新审视，其中美国《改变肾脏病饮食研究协作组》（TheModifiofietnReudyGr）的系列研究成果尤其引人注目。

该协作组进行了多中心、大样本、前瞻性的临床对照观察，比较了不同降压目标值对延缓肾脏病患者肾损害进展的影响，并发表了多篇研究论著。他们的研究结果认定：对于尿蛋白超过lg／d的肾脏病患者，血压必须严格控制至平均动脉压（MAP）达92mmHg才能有效延缓肾损害进展，大量蛋白尿患者及黑种患者更需如此。至于在相同MAP水平上，降低收缩压还是降低舒张压更重要?现在认为降低收缩压（与脉压）更重要。譬如血压125／75mmHg及156／60mmHg的MAP值都为92mmHg，但是前者保护肾脏作用要比后者显著。积极降压后尿蛋白排泄量也能减少（与肾小球内高压降低有关），而尿蛋白量也是影响肾病预后的一个因素。

MDRD研究协作组，还对肾脏患者MAP控制达92mmHg后的安全性做了研究。

该降压目标值不但对肾脏安全，而且对心脏也很安全，在整个治疗过程中并未发现心血管事件有任何增加，所以，该降压目标值在并存冠心病的肾病患者中也可应用。

（二）肾实质高血压应选用哪类降压药治疗

肾实质高血压应如何选择降压药要从三方面考虑：

1．要能有效降低血压

如单独用药不能达到这一目的时，常需联合用药。由于肾实质性高血压差不多都有水钠潴留因素参与致病，所以在应用各种降压药时，一般都要配合服用利尿药。不过需要注意，利尿不宜过度，以免造成血容量不足，致使RAAS活化而不利降压。另外，当肾功能不全已出现，尤其肌酐清除率已低于25ml／min时，常只能选用袢利尿剂，因为此时噻嗪类利尿药已无利尿疗效，而保钾利尿药又常诱发高钾血症，均不宜用。

2．要能尽少影响糖、脂及嘌呤代谢

慢性肾实质疾病，尤其已发生肾功能不全时，患者常伴发高脂血症及高尿酸血症，而糖尿病肾病患者又存在糖代谢紊乱，治疗这类患者的肾实质性高血压时，应该考虑降压药对这些代谢的影响，需选用有利于降低血脂及血糖，且不增高血尿酸的药物。

降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响

降压药种类对血脂影响对血糖影响对血尿酸影响利尿药↑↑↑血管紧张素转换酶抑制剂↓↓—血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂↓↓↓*钙通道阻滞剂———β受体阻滞剂↑↑—α受体阻滞剂↓↓—血管扩张药———中枢降压药———注：*氯沙坦（sartan）降低血尿酸。

3．要能最有效地保护肾脏

可能这是在治疗肾实质性高血压选择降压药时最值得注意的问题，而且，在这问题上曾对某些药物如钙通道阻滞剂的作用争论甚大，故有必要作一详细讨论。

（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。经大量试验证实后，现已公认在全部降压药中，ACEI是保护肾脏最有效的药物，对具有大量蛋白尿的肾脏病及糖尿病肾病，其延缓肾损害进展疗效尤为显著。因此，肾实质性高血压应首选ACEI治疗。

ACEI能通过两种效应延缓肾损害进展，即血流动力学效应及非血液动力学效应。血流动力学效应是指改善肾小球内高压、高灌注及高滤过而发挥的效应：①AgⅡ生成，减少血管收缩，阻断醛固酮生成，减少水钠潴留，故能从减少血管阻力及血容量两方面降低系统高血压，系统高血压降低即能间接改善肾小球内“三高”。②ACEI还能直接扩张肾小球出、人球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张人球小动脉，故又能直接使肾小球内“三高”降低。前文已叙，肾小球内“三高”降低即能减慢残存肾单位的肾小球硬化，延缓肾损害进展。

非血流动力学效应是指减少肾小球内细胞外基质（ECM）蓄积而起的效应：①AngⅡ能刺激肾小球细胞合成ECM，AgⅡ产生，故能减少EgⅡ还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成，故能减少使纤溶酶原转换成纤溶酶，进而使金属基质蛋白酶（MMP）产生减少，纤溶酶及MMP都具有降解EgⅡ能通过上述机制减少ECM降解。AgⅡ生成，亦即能促进ECM降解。所以，ACEI能减少肾小球内ECM蓄积，也就减慢了残存肾小球硬化的进展，保护了肾功能。

有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压依赖性效应”，而把与降低系统高血压无关的其他作用机制（如直接作用于人、出球小动脉而降低肾小球内“三高”的作用，及减少肾小球内ECM蓄积的作用）称作“非血压依赖性效应”。虽然所有降压药均具有血压依赖性效应，但是唯ACEI还同时具有上述非血压依赖性效应，ACEI的这一特点正是它治疗肾实质性高血压时，保护肾脏疗效最为显著的地方。

在应用ACEI治疗肾实质性高血压时，一定要遵从下列注意事项合理用药：①药物要从小量开始应用，血压控制不满意再逐渐加量，避免降压过度。老年患者尤应如此，因为老年人可能潜在肾动脉粥样硬化，肾脏相对缺血，对ACEI降压会格外敏感。②肾功能不全患者，当血清肌酐（Sg／dL）时应禁用ACEI。因为此时残存肾小球已甚少，高滤过已是其必不可缺的代偿机制，AllCEI破坏，此代偿SCr就必将迅速升高；而且，肾功能损害至如此严重时，用ACEI也极易诱发高血钾。当然，如果患者已发展至终末肾衰进入透析后，为了控制系统高血压又可应用ACEI了，因为此时已无必要再担心ACEI对残存肾小球的不良影响，而且高血钾症也很易被透析防止。

ACEI类药物现有二十余种，治疗肾实质性高血压时应如何选用?有两条原则可供参考：①应选用对肾组织渗透力高的药物。从前人们早已认识，人体内有着能通过血液循环发挥作用的肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）；可是近年又发现，人体许多脏器内还存在着另一种以自分泌或旁分泌途径在局部起效的肾素—血管紧张素系统（RAS）。肾脏就具有这样完整的局部RAS。所以，对肾组织渗透力高的ACEI，就可能对肾脏局部RAS起更强抑制作用，从而发挥更大治疗效益。②宜选择肾脏及肾外双通道排泄的药物。前文已叙，治疗肾实质性高血压时，许多情况下肾功能已有损害，此时药物若仅能从肾脏排泄，则很易蓄积而增加副作用，而双通道（如肾脏及肝胆）排泄药物则可减少这一顾虑。比较符合上列要求的ACEI有苯那普利（benazepril）及福辛普利（fosinopril），前者对肾组织渗透力强，可抑制肾组织中血管紧张素转换酶（ACE）活性达60％以上，药物也能部分从胆汁排泄，仅在肌酐清除率