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第二节 药物治疗（第1页）

第二节药物治疗

药物治疗改进认知和记忆功能，保持患者的独立生活能力，提高生存质量。

一、与神经递质有关的药物

（一）乙酰胆碱酯酶抑制剂

近几十年的研究表明，老年性痴呆的一个主要原因是以乙酰胆碱为主的神经递质的丢失。因此，具有增强胆碱能作用的药物在老年性痴呆的治疗方面发挥了重要的作用。目前着力研究的这方面药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂能减少乙酰胆碱的降解，增加乙酰胆碱的浓度，从而提高认知功能。已成为治疗老年性痴呆的一线药物，为轻、中度痴呆患者的标准治疗药物。临**常用的药物有安理申、哈伯因、加兰他敏及艾斯能等。

1。安理申

（1）药物概况：安理申是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长效、可逆性的的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其通用名为盐酸多奈哌齐，可治疗轻中度老年性痴呆患者的认知和记忆减退，具有疗效好、安全性高、服用方便等特点。

（2）作用机制：主要通过选择性地抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加细胞间和细胞外神经递质乙酰胆碱的含量，从而改善老年性痴呆患者的记忆力下降、生活能力减退等症状。

（3）药效学与药动学：口服本药后3～4h可达血浆峰浓度，消除半衰期约70h，因此，多次每日单剂量给药将缓慢达到稳态。治疗开始后3周内可达稳态，稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。在体内约95%的盐酸多奈哌齐与血浆蛋白结合，在不同组织中的分布目前尚未明确。有研究表明，盐酸多奈哌齐和（或）其代谢物可在体内存在10d以上。盐酸多奈哌齐主要以原型由尿排泄，或由细胞色素P450系统代谢为多种代谢产物，其中某些尚未确定。

（4）不良反应：临床不良反应相对较少。最常见的不良反应为腹泻、肌肉**、乏力、恶心、呕吐和失眠。部分患者可出现头痛、疼痛、意外伤害、普通感冒、腹部器官功能紊乱和头晕。此外，晕厥、心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞、癫痫以及包括幻觉、易激怒和攻击行为的精神紊乱的报告也有报道，解决的办法是减量或停用本药。

2。哈伯因

（1）药物概况：哈伯因通用名为石杉碱甲，是从天然植物蛇足石杉中提取的生物碱，是一种对真性胆碱酯酶具有高度选择性的可逆性的胆碱酯酶抑制剂，有很强的拟胆碱活性。原用于治疗重症肌无力，后经临床观察，发现对良性记忆功能减退的老年人具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，现临**用于治疗良性记忆障碍及老年性痴呆，具有胃肠道吸收良好，安全指数大，稳定性好等优点。

（2）作用机制：石杉碱甲是一种高效胆碱酯酶抑制剂，有很强的拟胆碱活性，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍。石杉碱甲脂溶性较高，分子小，易透过血脑屏障，进入中枢后较多地分布于大脑的额叶、颞叶、海马等与学习和记忆有密切联系的脑区，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶有强大的抑制作用，使分布区内神经突触间隙的乙酰胆碱含量明显升高，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋作用，起到提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现的作用。

（3）药效学与药动学：由于哈伯因用量极小，口服后吸收分布快而完全，10～30min可达血药峰浓度，生物利用度可达95%以上，吸收后脑内以皮质、海马等区域分布较高，外周以肝、肾含量较高。本品t12α为9。8min，排泄缓慢，半衰期t12β为247。5min，有效作用时间可达6h。主要通过肾脏排出，24h排出给药剂量的73。6%，从粪便排出给药剂量的2。8%±1。2%。7d内总排泄量为注射量的86。1%，其中部分为代谢产物。

（4）不良反应：一般不明显，剂量过大时可引起头晕、恶心、胃肠道不适、乏力、出汗、腹痛、视力模糊等反应，一般可自行消失，反应明显时减量或停药后可缓解、消失。

（二）谷氨酸受体拮抗剂

根据老年性痴呆的谷氨酸假说，谷氨酸尤其是NMDA受体的过度激活会引起钙离子大量内流，可造成神经损伤，进而产生认知功能减退。因此，抗谷氨酸能药物可通过作用于谷氨酸受体，减轻由谷氨酸过度释放所导致的神经元中毒、损伤和死亡，从而缓解认知功能的下降，其代表性药物为美金刚。

1。药物概况：美金刚（memantine）是一种低亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，在欧美是唯一被批准用于治疗中、重度老年性痴呆的药物，可以抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸的生理性释放，从而改善痴呆患者的认知、日常功能及行为症状，提高患者日常生活的能力，具有耐受性良好、用药安全等特点。

2。作用机制：在老年性痴呆患者脑内，静息状态下突触间隙谷氨酸水平升高，导致钙离子通过NMDA受体持续内流，一方面，会使背景噪音增大，降低信噪比，影响记忆生成；另一方面，长时间的钙超载还会导致神经元损伤。美金刚作为一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，可作用于NMDA受体，对谷氨酸基线水平升高引起的信号诱导进行非竞争性阻滞，阻断静息状态下的钙离子内流，可恢复信噪比，重建LTP，继而有效改善AD患者的认知功能，并防止钙超载引起的脑细胞损伤和凋亡。

3。药效学与药动学：美金刚的绝对生物利用度约为100%，Tmax为3～8h，食物不影响美金刚的吸收。在10～40mg剂量范围内的药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率为45%。在人体内，约80%以原形存在。本药的消除半衰期t12为60～100h，平均84%在20d内排出体外，99%以上经肾脏排泄。药代动力学药效学关系：美金刚剂量为每日20mg时，脑脊液中的美金刚浓度达到其ki值（ki=抑制常数），即在人体的额叶皮质为0。5μmol。

4。不良反应：常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0。1%～1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、**炎和性欲增加。偶可引起癫痫发作，但多发生在有惊厥病史的患者。

二、脑细胞代谢激活剂

脑细胞代谢促进剂是一类能够选择性地作用于大脑皮质和海马，通过促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，促进神经细胞的功能的恢复，从而提高注意力、学习能力及记忆力。这一类药物不是作用于某一个特定的神经介质系统，药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。代表性的药物为吡咯烷酮衍生物，如吡拉西坦（piracetam，又称脑复康）、奥拉西坦（oxiracetam）、茴拉西坦、奈非西坦等。

（一）吡拉西坦

1。药物概况：别名吡乙酰胺、乙酰胺吡咯烷酮、脑复康，为脑代谢改善药，具有激活和保护、修复脑细胞的作用，可有效增强学习记忆力，改善思维障碍，促进机体应激能力及对损伤的修复。适用于急、慢性脑血管病、老年性痴呆、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也可用于儿童智能发育迟缓。目前治疗老年性痴呆的吡拉西坦多为动物脑蛋白水解物、多肽、氨基酸、脑复康、硫酸软骨素、维生素E、维生素B1、B2、B6等的复方合剂。如：康恼灵（康脑灵）复方吡拉西坦脑蛋白水解物。

2。作用机制：吡拉西坦属于γ-氨基丁酸的环形衍生物，可直接作用于大脑皮质，通过提高大脑中ATP／ADP比值，促进葡萄糖的利用和能量的储存，改善脑缺氧，活化大脑细胞，并能促进乙酰胆碱合成、氨基酸和磷脂的吸收以及增强神经兴奋的传导，对脑神经细胞有修复和再生作用，可提高学习记忆及思维活动的能力，有利于思维、行为、智能的发挥。能够对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤，对缺氧所致的逆行性健忘具有改进作用。

3。药效学与药动学：口服本药后很快从消化道吸收，进入血液，并透过血脑屏障到达脑和脑脊液，大脑皮质和嗅球的浓度较脑干中浓度更高。易通过胎盘屏障。口服后，30～45min血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率30%，半衰期T12为5～6h，体分布容量为0。6Lkg。吡拉西坦口服后不能由肝脏分解，以原形形式从尿和粪便中排泄。肾脏清除速度为86mlmin。大便排出量约为1%～2%。