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第三节 老年性痴呆的研究进展（第1页）

第三节老年性痴呆的研究进展

目前AD实验动物模型的滞后在很大程度上制约了其治疗药物的筛选，还没有一个理想的AD治疗药物筛选模型。随着AD病因和发病机制知识的增加和更加完善的AD动物模型的出现，我们将能够筛选得到具有良好开发前景的AD治疗药物。已有的AD动物模型，总的来说，包括非转基因模型和转基因模型两大类。非转基因模型中，大部分AD模型只针对疾病某一方面的因素来制作AD模型，种类比较多，表现有空间学习记忆功能的衰退，大多只针对AD病理的某一方面，相比AD错综复杂的病理过程来说有一定的差距。更重要的是缺乏AD脑内特征性变化，即AD病理改变中的SP和NFT。非转基因模型的优点是其制备方法相对简单，重复性和稳定性较好，适合大规模药物筛选，其中多重复制AD模型能更多更好的模拟出AD的多病因的综合作用，基本具备了AD的病理特征，将是一个较好的药物筛选模型。

最近出现的转基因动物模型是AD模型中的的一个热点，在小鼠中构建AD致病基因的转基因动物在AD动物模型方面前进了一大步，转基因小鼠在遗传学上模拟了AD的发病，出现了许多AD的病理学特征的改变，包括细胞外Aβ的沉积、SP和NFT等，部分转基因小鼠还出现了炎性反应的改变。在这些小鼠模型中，Aβ的浓度和Aβ沉积的大小能进行定量分析并且这些指标能反应出淀粉样沉积的严重程度。

最近采用转基因动物作为AD模型的Aβ免疫治疗法，在动物试验上取得疗效后，已进入临床试验。Sk等用Aβ42免疫PDAPP小鼠发现能抑制小鼠大脑中β淀粉样斑和相关营养不良轴突的形成，紧接着小鼠Aβ42免疫法在几个实验室均取得成功。鉴于免疫治疗在转基因小鼠模型上取得的良好效果，临床试验已经启动。在这些研究中使用的抗原，即AN-1792是含有合成Aβ42和佐剂（QS-21）的混合物。两个Ⅰ期临床试验已完成，它们评价了AN-1792对病人的安全性和耐受性。

由于AD发病机制不明，给AD模型动物的研制带来了很大困难。自然衰老动物具有类似AD全身多系统衰老的表现，并出现学习记忆功能衰退，但缺乏AD脑内特征性的病理变化。损毁模型虽表现有胆碱能系统功能丧失和学习记忆损害，但无全身衰老的表现。自身免疫模型的研究刚刚起步，表现有免疫功能及学习记忆功能的抵下；其他病理学特征，有待于进一步研究。转基因模型仅出现淀粉样蛋白沉积，影响因素较多。因此，现有的AD动物糢型的主要问题仍然是模塑与AD还有差距，至今还没有一个能够准确反应AD特征的理想的动物模型。目前关于AD研究的重点已从损毁模型转移到了自身免疫模型和转基因模型（包括基因剔除模型）对研究AD的发病机制具有重要意义，但目前仍面临许多问题有待解决。与之相比较，SAMP8是一个较好的AD替代模型，它既有学习记忆功能障碍等衰老的特征，又有淀粉样蛋白沉积、老年斑及免疫功能紊刮等AD的一些重要特征。目前SAM已被应用于衰老及AD防治药物实验药理学研究，具有较大的实用价值。如果能以SAMP8为基础，采用自身免疫和转基因（包括基因剔除）技术进行研究将是一条值得探索的途径。进一步加强AD模型动物的研究及研制，是攻克AD研究中极为重要的中一环。

总之，良好的AD动物模型最终将使AD的研究进入一个崭新的时代，它将大大地加速AD治疗药物筛选的进程。由于人和动物之间存在着差异，即便某个AD动物模型完全具备了人类AD的所有特征，通过该AD模型筛选到的“有效药物“也未必对AD病人十定有效。最终还是要通过AD病人的临床试验加以确认，才能最终解决问题。

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